疑似或确诊新生儿早发型败血症的管理

美国儿科学会胎儿及新生儿委员会（COID）发布了疑似或确诊新生儿早发型败血症管理指南，指出对疑有早发型败血症的新生儿，最佳治疗方案是给予广谱抗生素。一旦明确病原体，应选择窄谱抗生素（除非有必要联合用药）。相关内容于年5月发表于《儿科学》（Pediatrics）杂志上。

“疑似败血症”是新生儿重症监护治疗病房（NICU）中最常见的临床诊断。然而，败血症的临床表现缺乏特异性，与非传染性炎症反应综合征极为相似。对大多数疑有败血症的婴儿，应给予支持治疗（给予或不给予抗生素治疗）。临床医师面临以下三方面的挑战：①鉴别可能发生败血症的高危新生儿，并开始给予抗生素治疗。②区分有“高危因素”但临床表现正常的新生儿与有败血症临床表现但不需要处理的新生儿。③一旦排除败血症，即停用抗生素。美国儿科学会COID旨在提供一个可行的疑似或确诊新生儿早发型败血症诊断与治疗循证指南。新生儿早发型败血症的定义依据美国国家儿童健康和人类发展研究所（NICHD）和佛蒙特州牛津网络（VermontOxfordNetwork）定义，即发病时日龄≤3天定义为新生儿早发型败血症。

新生儿早发型败血症的发病机制和危险因素

胎儿在出生前处于无菌环境中。在胎膜早破、分娩前或分娩时，微生物可以通过产道逆行导致羊膜腔内感染，导致新生儿早发型败血症。

绒毛膜羊膜炎是导致新生儿败血症的主要危险因素。当胎儿吸入或吞咽感染的羊水后，即发生败血症。新生儿出生数小时或数天内在皮肤或黏膜表面发现定植菌，可发生感染、甚至败血症。

新生儿早发型败血症的主要危险因素包括早产，产妇GBS定植，胎膜早破18h，产妇有羊膜腔感染的症状和体征。其他因素包括种族（即黑人孕妇定植GBS的风险较高），低社会经济地位，男性，低Apgar评分。早产和低出生体重是与新生儿早发型败血症最密切相关的危险因素。新生儿出生体重与早发型败血症发生风险呈负相关。早产儿早发型败血症发生风险增加也与出生并发症和先天性及获得性免疫功能不成熟有关。

败血症的诊断性检查

由于新生儿败血症的临床表现缺乏特异性，容易与其他非感染性症状相混淆，因此临床诊断比较困难。虽然临床表现提示无败血症，但常可存在菌血症。目前的实验室检查对于是否需要经验性应用抗生素治疗没有帮助，但有助于决定是否停用抗生素。

血培养

对于所有疑似败血症新生儿，应取足量血液进行血培养。有数据表明，当使用儿科血培养瓶时，最少应抽取1.0mL血液送检。把一份血标本分装于需氧瓶和厌氧瓶中同时送检进行培养可能会降低敏感性。因某种需要，需要脐动脉置管，置管后立即通过脐动脉导管抽取血液进行血培养可以替代从外围静脉抽取血液进行血培养。污染的风险高于从脐静脉取血进行血培养。然而，有数据表明，在分娩时，对脐带进行双重结扎，脐带留取长度足够长，从脐静脉代替外周静脉抽取血液进行培养是一个可靠的选择。

尿培养

对于疑似早发型败血症患儿，尿培养不是常规实验室检查。不同于年长儿尿路感染（通常是上行性感染），新生儿尿路感染是由于菌血症播散至肾脏所致。

胃液

胎儿每天吞咽~mL羊水。因此，如羊水中存在白细胞，则可在婴儿的胃液标本中检测到。然而，这些细胞提示产妇对炎症的反应，而与新生儿败血症的相关性较差。胃液革兰氏染色确定细菌的价值很有限，不建议作为败血症常规实验室检查。

体表细菌培养

腋下、腹股沟及外耳道的细菌培养，其阳性预测准确性较差，价格昂贵，并且对新生儿细菌性败血症的评估可能没有意义。

气管抽吸物

如新生儿行气管内插管后立即进行气管抽吸物培养和革兰氏染色，对于诊断新生儿败血症可能会有价值。一旦新生儿气管内插管持续7d，气管抽吸物对于诊断新生儿败血症是没有价值的。

腰椎穿刺

疑似早发型败血症新生儿是否应进行腰椎穿刺检查仍然有争议。数据表明，有菌血症新生儿发生脑膜炎的几率可高达23％。单纯根据血培养结果不能明确是否需要进行腰椎穿刺检查，因为在诊断脑膜炎的患儿中，高达38％患者的血培养为阴性。对于任何血培养阳性的新生儿，若其临床表现或实验室检查均强烈提示存在菌血症，以及对最初抗生素治疗应答不佳的患儿，均应完善腰椎穿刺检查。对于任何危重、可能有心血管或呼吸系统合并症的新生儿，腰椎穿刺检查可推迟至患儿病情更稳定后进行。

新生儿脑膜炎的脑脊液（CSF）中白细胞计数值仍存有争议。革兰氏阴性菌所致脑膜炎患儿的脑脊液白细胞计数通常高于革兰氏阳性菌所致脑膜炎患儿。因脑脊液中含有红细胞而调整白细胞计数不会提高诊断价值（敏感性降低，特异性升高）。此外，脑脊液中中性杆状核粒细胞计数并不能预测脑膜炎。若延迟进行脑脊液分析（2h），脑脊液中白细胞计数和葡萄糖水平会显著降低。

早产儿脑脊液蛋白含量与胎龄呈负相关。血糖正常新生儿的脑脊液中葡萄糖水平与年长儿和儿童相似（是静脉血糖的70%~80%）。脑脊液中葡萄糖水平降低是诊断脑膜炎的最特异性指标。足月脑膜炎患儿与早产脑膜炎患儿相比，其脑脊液中蛋白含量更高，葡萄糖水平更低。然而，脑膜炎也常发生于脑脊液正常新生儿，并且其中一些患儿的定植菌量较高。

外周血白细胞计数和分类计数

白细胞计数在诊断早发型败血症中价值不大，阳性预测准确性较低。许多研究者对白细胞分类中中性粒细胞计数进行了分析，应用中性粒细胞计数、中性杆状核粒细胞计数以及未成熟中性粒细胞与中性粒细胞总数（I/T）比值来判断新生儿感染。与大多数新生儿败血症诊断方法相同，中性粒细胞计数对于排除新生儿感染更具有意义。中性粒细胞减少是诊断新生儿败血症的一个有力证据，其比中性粒细胞计数升高更具有特异性。

未成熟中性粒细胞绝对计数诊断新生儿早发型败血症的敏感性以及阳性预测值均较低。与中性粒细胞计数相比，I/T比值诊断新生儿早发型败血症的敏感性最高，但是，由于是手工分类，中性杆状核粒细胞计数差异性很大。胎龄32周的健康早产儿中有96％的新生儿的I/T比值0.22。与中性粒细胞绝对计数和中性杆状核粒细胞绝对计数不同，出生时I/T最大比值为0.16，随着日龄的增长降到0.12。在健康足月儿中，I/T比值的第90百分位为0.27。单次测得的I/T比值的阳性预测值较低（约25％），但阴性预测值极高（99％）。25％~50％的非感染新生儿的I/T比值可升高。

白细胞计数的检测时间很重要。出生后6~12h白细胞计数较出生时更易出现异常，因为成熟及未成熟中性粒细胞计数和比例的变化与炎症反应相关。因此，一旦在出生后不久决定开始抗生素治疗，可等待6~12h再进行白细胞计数和分类计数。

血小板计数

尽管感染婴儿会出现血小板计数降低，但这缺乏特异性，也不敏感，并且该指标出现较晚。而且，在抗生素治疗后临床评估中，发生败血症后数天至数周，血小板计数通常降低，故血小板计数对诊断新生儿早发型败血症可能没有太多帮助。

急性期反应物

对于疑似败血症新生儿，应评估一系列急性期反应物水平。然而，目前仅对C-反应蛋白（CRP）和降钙素原水平进行了大量研究。新生儿感染后6~8hCRP水平升高，在感染后24h达到高峰。在出生时测量CRP水平的敏感性较低，因为其升高需要炎症反应（白细胞介素-6的释放）刺激。在出生后6~12h测量CRP的敏感性显著升高。如CRP测定结果持续保持正常，则患细菌性败血症的可能性不大，而且停用抗生素是安全的。但是，对于CRP水平升高（≥1.0mg/dL）的婴儿，尚无充足的数据显示，可以根据CRP值确定抗生素治疗疗程。

在出生后24h内降钙素原会出现生理性升高，一些患非感染性疾病（如呼吸窘迫综合征）患儿的血清降钙素原水平也会升高。降钙素原水平敏感性优于CRP，但特异性较低。有研究证明，在大多数ICU成人败血症患者中，通过监测降钙素原水平可显著缩短临床应用抗生素的时间。

败血症筛查

多种实验室检查数据（例如白细胞计数，分类计数和血小板计数）可作为败血症的重要辅助诊断。

败血症筛查试验通常包括中性粒细胞和急性期反应物（通常为CRP）。小型临床研究显示，新生儿败血症筛查试验的阳性预测值低（30％），但阴性预测值很高（99％）。败血症筛查试验的价值在于明确有“高危因素”的健康新生儿是否需要应用抗生素或是否可以安全地停用抗生素。

疑似新生儿早发型败血症的治疗

在美国，新生儿早发型败血症最常见的病原体是GBS和大肠杆菌。通常联合应用氨苄青霉素和氨基糖苷类抗生素（通常采用庆大霉素）作为初始治疗，上述联合用药对GBS和李斯特菌也有协同作用。第三代头孢菌素（如头孢噻肟）可以替代氨基糖苷类抗生素。然而，一些研究显示，在治疗新生儿早发型败血症过程中应用头孢噻肟会导致细菌耐药性快速出现，并且广泛和（或）长时间使用第三代头孢菌素是发生侵袭性念珠菌感染的危险因素。头孢噻肟钠能极好地通过血脑屏障，故其应谨用于革兰氏阴性菌感染所致的新生儿脑膜炎的经验性治疗。头孢曲松钠与蛋白结合率高，可置换出胆红素，从而增加核黄疸的发生率，故禁用于新生儿。对于无明确感染灶的菌血症，抗生素治疗疗程一般为10天。对不伴有合并症的GBS所致脑膜炎，抗生素治疗疗程至少为14天。对于继发于GBS的其他局灶性感染（如脑炎、骨髓炎、心内膜炎），治疗时间要更长。对于革兰氏阴性菌所致脑膜炎，应至少治疗21天或在培养结果阴性后治疗14天，甚至更长。革兰氏阴性菌所致脑膜炎的治疗应包括头孢噻肟和氨基糖苷类抗生素，直至获得药敏试验结果。

血培养结果阴性婴幼儿的抗生素治疗时间仍有争议。许多妇女在分娩时应用抗生素以预防早发型GBS感染或治疗疑似羊水感染或胎膜早破。在这些情况下，出生后婴儿血培养结果多为假阴性。故对于血培养结果阴性婴幼儿的抗生素治疗疗程，应综合考虑其临床病程及长时间应用抗生素的风险。Cordero和Ayers的一项回顾性研究表明，血培养结果阴性名新生儿（g）的平均抗生素治疗时间为（5±3）天。Cotten等提出，对疑似早发型败血症和血培养结果阴性新生儿，较长时间应用抗生素（5天）可导致新生儿死亡和发生坏死性小肠结肠炎。

早发型败血症的预防策略

唯一被证明可以有效降低新生儿早发型败血症发生率的干预措施是，产时静脉应用抗生素以预防GBS感染。分娩前4h预防性给予抗生素，如青霉素（首选药物）、氨苄青霉素或头孢唑啉，被认为是有效的。红霉素的耐药率高，不再推荐使用。对青霉素过敏不严重的产妇，头孢唑啉是首选药物。对于有严重青霉素过敏史的产妇（过敏性休克、血管神经性水肿、呼吸抑制或荨麻疹），只有在其已做直肠-阴道GBS菌株筛查并证实对克林霉素敏感时，可选择克林霉素作为替代药物。如克林霉素敏感性未知或GBS菌株耐克林霉素，可选择万古霉素作为替代药物。然而，克林霉素或万古霉素预防新生儿早发型GBS败血症的疗效均未被有效评估。对于以下情况，推荐产时应用抗生素。

1.产前GBS培养阳性或入院时做了GBS分子生物学检测（除了未出现宫缩或无胎膜早破的剖宫产孕妇）；

2.孕龄37周、细菌定植状态未知、胎膜早破18h或体温38℃的孕妇；

3.本次妊娠期间有明确的GBS菌尿史；

4.既往所分娩婴儿患侵袭性GBS疾病。

新生儿败血症管理指南已经发布并可在网上查询（







































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