疾病导论系列l糖尿病酮症酸中

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现在，急诊科会诊的DKA或HHS有一些变化，比如老年糖尿病患者在感染等诱因后，或是SGLT2i治疗中出现的正常血糖DKA，或是DKA起病的2型糖尿病等，在治疗上目前可遵循的国内国际的指南一般为（ADA），（UK），（国内），以及儿科指南（ISPAD）

CKsEndocrineNotes

疾病导论系列

糖尿病酮症酸中毒

DiabeticKetoacidosis，DKA

陈康编译

糖尿病酮症酸中毒(DKA)是糖尿病患者中最常见的急性高血糖急症。确诊为DKA病有三个基本条件：

“D”，即血糖水平升高或有糖尿病家族史；

“K”，尿酮酸或血酮酸升高；

“A”，高阴离子间隙代谢性酸中毒。

早期诊断和管理对改善患者预后至关重要。治疗方面的主要内容包括：

循环容量的恢复；

胰岛素治疗；

电解质替代；

任何潜在诱因的治疗。

如果治疗不规范，DKA仍然是一种发病率和死亡率可观的疾病，在很大程度上也是可以预防的。本文集中讨论DKA的流行病学、发病机制、危险因素和诊断，并为成人和儿童DKA病治疗提供实用建议。

内容

概述、诱因和病理生理**

诊断、筛查和预防**

治疗管理**

第一部分

概述、诱因和病理生理

介绍和概述

糖尿病酮症酸中毒(DKA)是糖尿病患者中最常见的急性高血糖急症。DKA是胰岛素绝对缺乏(即完全缺乏)或相对缺乏(即水平不足以抑制酮体产生)，以及伴随的反调节激素升高的结果，通常导致高血糖、代谢性酸中毒和酮症(血液或尿液中酮体水平升高；血酮浓度3.0mmol/l)，常伴有不同程度的循环容量衰竭。DKA主要发生在1型糖尿病(T1DM，主要由胰岛β细胞的自身免疫破坏引起的)但也可能发生在控制不佳的2型糖尿病应激情况下(T2DM；胰岛素分泌或作用受损的结果)，如内外科急症青少年和新发T2DM也可发生(也称为酮症倾向的T2DM)(图1)。尽管任何疾病或生理应激都可能诱发DKA病，但最常见的原因是感染，尤其是尿路感染和胃肠炎。

图1:DKA的历史

第一次糖尿病昏迷报告可追溯到19世纪早期，包括以前未诊断或确诊的儿童和成人的孤立病例，这些患者表现出高血糖症症状快速发生，导致昏迷和死亡。

年，在一例糖尿病患者尿液中发现了丙酮。

二十年后，德国医生AdolfKussmaul及同事报告患者的严重呼吸困难(过度换气)。

十年后，Stadelmann报告大多数糖尿病昏迷患者的尿液中除乙酰乙酸外，还含有大量的β-羟基丁酸。

在胰岛素治疗前，与糖尿病酮症酸中毒(DKA)相关的死亡率90%，只有少数患者存活超过几个月。胰岛素应用的随后几十年里，死亡率下降，自年代以来，发达国家的死亡率下降至1-2%。

直到20世纪70年代，数据显示低剂量静脉注射胰岛素不仅可以降低葡萄糖和酮的浓度，与高剂量胰岛素作用相似，自此引入低剂量静脉注射胰岛素。

第一份ADA相关指南于年出版，第一版英国指南于年出版。

年，第一次儿童补液随机对照试验(RCT)显示，使用0.9%或0.45%盐水进行快速或慢速容量校正的DKA病儿童的急性或恢复后神经功能结果没有差异。

DKA以前被认为是T1DM的一个重要临床特征，但在儿童和成人新诊断T2DM中也可出现。尽管酮症倾向T2DM可能出现在所有人群组，但流行病学数据表明，非洲或西班牙血统者似乎面临更大风险；这种倾向可能有遗传成分，但这一假设仍有待阐明。酮症倾向的T2DM常见存在肥胖、T2DM家族史以及胰岛素抵抗证据。尽管出现DKA和胰岛素浓度降低，但在免疫学检测中，这些个体在典型T1DM自身免疫标记物方面与出现高渗性高血糖状态(HHS)者具有相同频率，如胰岛细胞、胰岛素、谷氨酸脱羧酶和蛋白酪氨酸磷酸酶自身抗体，并且其β细胞功能在治疗后迅速恢复胰岛素分泌。因此，有酮症倾向T2DM患者通常可以回到口服降糖药物治疗，而不需要继续进行胰岛素治疗。DKA与并发症发生率高以及医疗保健资源利用率高相关，在被诊断为糖尿病是急性入院的主要原因的患者中，占所有出院人数的4-9%。DKA仍然是一种昂贵的疾病。在美国，发生一次DKA估计要花费26,美元。在英国，发生一次DKA费用估计成人为英镑，青少年(11-18岁)为英镑。在过内的情况要低很多，但如有基础病或合并症的情况会使情况复杂化。

用于定义DKA的标准在世界不同地区有所不同(表1)。年，美国糖尿病协会扩大了DKA定义，将轻度代谢性酸中毒、高血糖和酮体试验阳性包括在内(表1)。尽管DKA的所有定义都一致认为所有三种成分都需要存在，但葡萄糖浓度和记录酮症的方法各不相同。此外，所有指南都同意静脉或动脉的pH应7.30。早期诊断和治疗对改善患者预后至关重要。在发达国家，儿童和成人死于DKA的风险低于1%，而在发展中国家，死亡率高得多，据报道儿童死亡率可高达3-13%。在成年人中，与DKA相关的死亡主要发生在老年人(60岁)或患有严重突发疾病者。在儿童中，大多数与DKA相关的死亡是由脑损伤或脑水肿引起的。循证治疗策略包括纠正液体缺乏、胰岛素治疗、补充钾和纠正促发因素。

表1DKA诊断标准

ADA标准推荐使用动脉或静脉pH进行诊断，评估是否需要碳酸氢盐治疗，及指导治疗方案。需要注意，糖尿病酮症酸中毒(DKA)的严重程度是由酸中毒的程度和意识水平决定的，而不是由高血糖程度或血酮症决定。NA，不适用。a.静脉pH可以用于诊断DKA。*硝普钠试验：在测定血清和尿酮体的多种方法中最常用的是硝普盐半定量试验。乙酰乙酸和丙酮与硝普盐(亚硝基铁氰化钠)在碱性条件下可生成紫色化合物，生成量与酮体量呈正比；但需要注意β-羟丁酸与硝普钠不起反应且可能在某些病例中判断结果时有意义。

另一个可能发生的高血糖急症是HHS，以后有机会会详细介绍，其病理生理学有别于DKA，此处仅将其病理生理学列于BOX1。

BOX1高血糖高渗状态

高血糖高渗状态(hyperglycaemichyperosmolarstate，HHS)是另一种遇到的高血糖急症。HHS的发生率低于糖尿病酮症酸中毒(DKA)(1%的糖尿病相关急症)，但死亡率高达20%。HHS的特征是严重高血糖和高血清渗透压(血清中电解质和葡萄糖浓度的指标)伴有循环容量衰竭。在HHS，胰岛素浓度足以抑制酮生成，但不足以确保足够的细胞葡萄糖摄取。因此，HHS的特征是高血糖和渗透性利尿，使脱水持续而无酮症。与DKA一样，并发疾病，如感染或急性冠状动脉综合征，可导致反调节激素增加，从而加重高血糖。皮质类固醇和非典型抗精神病药物（atypicalantipsychotics）等也能诱发HHS。英国和美国诊断HHS的指南略有不同。英国指南将HHS定义为葡萄糖浓度≥30mmol/l，酸碱度7.3，碳酸氢盐浓度15mmol/l，血β-羟基丁酸盐浓度3.0mmol/l，渗透压浓度摩尔/升(Managementofhyperosmolarhyperglycaemicstateinadultswithdiabetes.Diabet.Med.32,–().)；美国指南将HHS定义为葡萄糖水平33.3mmol/l，酸碱度7.3，碳酸氢根（盐）浓度18mmol/l，尿或血清酮浓度低，渗透压浓度mmol/L(Hyperglycemiccrisesinadultpatientswithdiabetes.DiabetesCare32,–().最广泛引引用的指南)。除检测和治疗任何诱因外，HHS治疗还包括纠正体液不足，以及补充钾和减少高渗。静脉输注液体，例如生理盐水（0.9%）也可通过解决血液浓缩(由于失水导致血液中红细胞比例增加)和恢复肾脏灌注来降低血糖浓度。HHS的循环容量丢失比DKA更严重，通常需要更高的液体输注速率。由于缺乏相关临床试验，来自不同地区学会的共识略有不同。近年一些共识认为，如果有代谢性酸中毒的证据，则在初始液体输注后立即开始静脉胰岛素(DKA和HHS经常并存)。然而，在没有酸中毒的情况下，在葡萄糖浓度随补液而停止下降（Diabet.Med.32,–，）或钾水平得到纠正后（DiabetesCare32,–().），才开始基于体重的固定速率静脉胰岛素输注。

本文内容主要涉及：

DKA流行病学、

病理生理学、

临床表现

管理；

此外，会包括DKA成人和儿童出院后的预防措施。

流行病学

由于大多数DKA患者需住院治疗，大多数流医院出院编码。在成人中，三分之二的DKA发作发生在诊断为T1DM的人群中，三分之一发生在T2DM人群中。在儿童(18岁)中，DKA通常发生在T1DM初始诊断时，不同人群发病率从13%到80%不等。T2DM青少年也可出现DKA，但发生频率低于T1DM儿童。此外，有报道诊断时即为DKA的频率与人群中T1DM的频率成反比，这表明普通人群中T1DM发生的频率越高，就越有可能在其DKA发作之前识因其他新症状而被识别。DKA病可在5岁以下儿童作为首发症状出现，或出现在由于经济或社会原因不易获得医疗保健的人群中。在年龄在4.6-19.8岁之间、抗体呈阴性且体重指数z值中位数为2.3(2.0，2.6)的人群中，11%为酮症倾向T2DM（Diabetes17,–()）。有成人酮症倾向T2DM百分比未知；然而，自年代初以来，世界范围内酮症倾向T2DM的患病率增加（DiabetesCare41,–().）。在酮症倾向T2DM进行的自身免疫研究表明，该疾病发生与全长酪氨酸磷酸酶IA-2抗体或其胞外结构域有关（DiabetesCare41,–().）；因此，有遗传倾向的个体患酮症倾向T2DM风险更大。

美国和欧洲的流行病学研究显示，DKA住院率不断上升。年，美国疾病控制和预防中心（美CDC）共报告了,例DKA10病例。年至年间，任何形式的糖尿病患者中，经年龄调整的DKA年住院率平均下降了1.1%。然而，据估计，年至年期间，平均年住院率上升到6.3%，即上升了54.9%(从19.5/1,人上升到30.2/1人)。所有年龄组和性别都出现了这种增长。住院率最高的是45岁以下者，这一发现可能归因于控制不佳(年为44.3/1人),65岁以上的人因不明原因住院率最低(年为2.0/1人)。DKA住院人数增加的原因尚不清楚，但可能与DKA定义变化（DiabetesCare32,–()；DiabetesCare24,–().）、使用与DKA风险增加相关的新药物和住院门槛降低(即入院时疾病不太严重的个人)等有关。国内缺乏流行病学资料，但估计情况类似且更为明显。

美国DKA住院率上升与英国、澳大利亚、新西兰和丹麦上升趋势相似。一项来自英国的研究使用临床实践研究数据链和-医院发病统计数据库，检查了现有T1DM和T2DM患者的全国代表性数据(DiabetesCare41,–())。该研究发现，在诊断后1年内，18-24岁的成年人中DKA发病率最高，这可能表明需要对患者进行更多的教育，以便在诊断时管理其糖尿病。与这些报告一致的是，一项系统综述报告称（BMJOpen7,e()），T1DM患者中的总体发病率为8-51.3/1,患者年，15-39岁男性发病率最高。这些数据没有区分DKA首次发作和复发(一个人在首次发作后的任何时间出现超过1次发作)。此外，广东1型糖尿病转化研究小组（GuangdongType1DiabetesTranslationalStudyGroup）报告中国更高的发病率(/1患者年)，调查人员将其归因于国家卫生保健系统的差异，即T1DM患者获得常规卫生保健的机会有限，以及血糖自我监测宽松（DiabetesMetab.Res.Rev.30,–().）。然而，在中国台湾、德国和意大利等司法管辖区，DKA的住院率分别下降30%、31%和32%。这一下降的原因尚不清楚，但可能是由于获得医疗保健的改善和/或对高血糖和DKA早期症状的认识提高。

在糖尿病成年人中，DKA复发占住院人数的一定比例，在英国T1DM占66%，T2DM占35%。然而，美国的一项研究报告称，21.6%的18岁至89岁T1DM或T2DM病成年人可有复发性DKA。在DKA复发患者中，16%医院住院，这意味着患者得不到持续诊治，诊治是分散的。复发性DKA更多发生在少数有行为、社会或心理问题的成年人或儿童身上，在DKA入院患者中占据较大比例。

在发达国家，医院病死率随着年代而下降，目前报告的死亡率在所有年龄组和性别中均低于1%。然而，DKA是58岁以下儿童和成人T1DM死亡的主要原因，占所有糖尿病儿童死亡的50%以上。存在伴发疾病和老龄化人群中的死亡率大幅上升，65-75岁以上人群的死亡率达到8-10%。有人认为，DKA最容易出现在最无力负担医疗保健费用的地区。这些人群的死亡率也可能更高；例如，印度数据显示DKA患者的死亡率为30%，撒哈拉以南非洲的研究报告了类似的高死亡率(26-41.3%)，而牙买加的研究报告的死亡率6.7%。医院诊治资源有限、就诊较晚或较大机构的病例挤兑可能导致较高的死亡率。

风险因素

在已知糖尿病成年人中，DKA诱发因素包括感染、并发疾病如急性冠状动脉综合征、胰岛素泵问题(例如，输液器移位或堵塞)以及胰岛素治疗的不良依从性(表2)。

几项新的研究强调了治疗依从性差对DKA发病率的影响。在美国：

城市非裔加勒比人和投保不足者中，不遵医嘱是DKA发生的主要原因。

胰岛素治疗依医院住院人数中占DKA的50%以上。

一项研究报告称，在DKA，没有医疗保险或仅有医疗补助的人的住院率是有私人保险者的2-3倍。

一项对伊利诺伊州医院的研究表明，大多数DKA病例是由糖尿病患者漏用胰岛素(未能遵嘱给予胰岛素)引起的。

在英国，DKA最常见的原因是感染，其次是依从性差。

已知导致DKA的其他疾病包括心肌梗塞、脑血管意外、胰腺炎、酗酒、肺栓塞和外伤。反复发作DKA的危险因素包括社会经济地位低、青春期、女性(可能是由于故意胰岛素漏打、心理问题、饮食障碍和体型不满（bodydysmorphia）的发生率较高)、高糖化血红蛋白(HbA1c)、既往DKA发作和精神健康问题史。

表2按地区分列的成人DKA诱发因素

Diabet.Med.33,–()；

Nat.Rev.Endocrinol.12,–().

DKA，糖尿病酮症酸中毒；NR，没有报道。其他原因包括使用影响碳水化合物代谢的药物、胰岛素泵故障或酒精或药物滥用。

在儿童中，缺乏医疗资源的地区或人群，因不能及时识别新发T1DM，导致DKA风险增加。

在已诊断T1DM的儿童中，大多数DKA发作是由胰岛素漏打引起的，少数发作与感染有关——最常见的是胃肠道感染伴呕吐和不能保持水化。已诊糖尿病的儿童患DKA的危险因素包括：

糖尿病控制不佳、

既往DKA、

家庭或社会环境不稳定或有问题、

年龄处于青少年

青春期前后的女孩

以及获得医疗服务的机会有限。

一项研究显示，在美国和印度，最终被诊断T2DM病的19岁以下人群中，有一小部分人(分别为5.5%和6.6%)存在DKA。这是否是酮症倾向的T2DM尚未知，因为这些个体未进行基因分析。

心理因素也影响DKA的而发生可能性。约名青春期女孩和妇女(年龄13-60岁)的报告表明，饮食紊乱是约20%的DKA反复发作的促成因素。此外，约30%的T1DM年轻女性(15±2岁)被认为有饮食障碍。当被询问时，这些女性会因为害怕体重增加而采取忽略胰岛素的做法，或因糖尿病相关心理痛苦（diabetes-relateddistress），对低血糖的恐惧和反感权威。

药理学风险因素

如前所述，胰岛素管理不善或疏忽会导致DKA。大多数情况下，治疗包括以多次注射给予胰岛素。然而，英国国家儿科糖尿病监测（UKNationalPaediatricDiabetesAudit）的数据显示，胰岛素泵使用也与18岁以下人群患DKA的风险增加相关。

据报道，在接受钠-葡萄糖转运蛋白2(SGLT2)抑制剂治疗的糖尿病患者中也发现了DKA。随机对照试验(RCTs)结果表明，在接受SGLT2抑制剂治疗的T2DM患者中，DKA仍然是罕见的(每1,名患者年发生概率为0.16-0.76次事件,DiabetesCare38,–().)。然而，一些随机对照试验报告了T1DM患者发生SGLT2抑制剂相关酮症风险较高((5-12%；DiabetesCare38,–()；Clin.Ther.38,–4.e1().DiabetesCare38,–().)，并且SGLT2抑制剂治疗的T1DM患者中DKA的发生率约为3-5%(Diabetologia60,–().)，这是一个很高的发生比率。而在这些针对T1DM患者的随机对照试验中，接受安慰剂的患者中DKA的发生率为0-1.9%，尽管采用了旨在将酮症风险降至最低的措施，DKA仍然不能避免。在应用SGLT2i时降低DKA的风险策略在一些文献中已有详细描述（DiabetesCare42,–()；DiabetesTechnol.Ther.20,–().），建议可以阅读原文。随着欧洲监管机构批准SGLT2抑制剂用于超重伴T1DM患者（EMA），DKA在临床试验之外的实际应用时发病率有望在近期得到答案。

另一种在美国被许可用于T1DM患者的药物是普兰林肽。这种药物的使用与DKA发生无关，但普兰林肽很少使用，因为它需要在每餐单独注射胰岛素时进行注射，如果胰岛素与碳水化合物的比例不正确，会导致恶心和低血糖。因此，有必要为T1DM患者开发更好的胰岛素辅助治疗。

美国T1DM交换登记处（T1DMexchangeregistryintheUSA）的数据显示，使用大--麻会增加患DKA的风险。

此外，影响碳水化合物代谢的药物，如皮质类固醇、拟交感神经药(用于鼻部减轻充血)和喷他脒(pentamidine，一种最常用于治疗原生动物感染或肺炎的抗微生物药)，可加速DKA发生。

非典型抗精神病药物与体重增加和T2DM有关，但也与DKA相关，即使在没有体重增加的情况下，这种情况也应注意。

使用免疫检查点抑制剂的癌症治疗，例如阻断细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA4)和PD1或其配体PDL1的治疗，有越来越多的报道认为与新发自身免疫性T1DM相关（具体可见