大脑生理学的药理学和病理学调节

大脑生理的药理和病理调节

NicholasHirschChristopherTaylor

锈刀十一

摘要

神经外科手术的麻醉旨在提供最佳的手术条件，同时保持足够的脑血流量，以便为大脑提供充足的氧气和葡萄糖。大多数麻醉药物直接或间接地影响正常的大脑生理。它们可以通过影响脑血管口径，通过干扰自身分泌过程和改变脑代谢来引起脑血流量的变化。大脑有限的氧气和葡萄糖的储存意味着如果要避免神经元损伤，其供应必须是连续的。脑缺血是脑卒中，蛛网膜下腔出血和创伤性脑损伤患者最重要的病理机制。显着的创伤性脑损伤导致脑生理学的广泛紊乱，包括脑血流量，自动调节和脑能量动态的变化。本文概述了麻醉对脑生理学的影响，并回顾了创伤性脑损伤和蛛网膜下腔出血的病理生理学。

在健康人群中，脑血流的内在调控确保了充足的氧气和葡萄糖供应，这对神经元活动至关重要。然而，这种调控机制受药理学药物和脑疾病的影响。深入地了解这些改变对于那些麻醉和管理脑病理患者至关重要。

麻醉药物对大脑生理学的影响

为了在颅骨手术期间提供操作的安全条件，颅内压（ICP）必须保持在正常范围内。根据MonroeKellie的学说，ICP由刚性颅骨内的内容物（即脑组织，血液和脑脊髓液（CSF））所决定。如果静脉引流没有障碍，颅内的内容物在很大程度上取决于脑血流量（CBF）和CSF产生与吸收之间的平衡。

麻醉药品和脑血流

麻醉药物可以通过多种方式改变脑血流量。药物，如挥发性麻醉剂，通过引起剂量相关的脑血管舒张来增加CBF;反过来，这会增加脑血容量（CBV），从而增加ICP。只要脑血管反应性保持完整，通过降低动脉二氧化碳张力（PaCO2）诱导的脑血管收缩可以降低ICP的这种增加。相反，常用的麻醉诱导剂，如硫喷妥钠和丙泊酚，会导致CBF剂量相关的下降，从而引起ICP的降低。在健康人群中，尽管平均动脉压（MAP）发生变化，自动调节机制可确保CBF保持恒定。一些麻醉药物如挥发性麻醉剂可能会损害或消除自动调节，因此CBF（如果其他因素是恒定的，则为ICP）随MAP而变化。治疗剂量的其他麻醉药物，包括静脉内给药的诱导剂和苯二氮卓类药物，维持自动调节。

麻醉药和脑代谢

常用的麻醉药通常会降低氧气（CMRO2）和葡萄糖（CMRGI）从而降低大脑代谢率（CMR）。在健康人群中，CBF与CMR紧密结合，因此CMR的降低将降低CBF，从而降低ICP。

麻醉药物与CSF的产生与吸收

一些麻醉药物,特别是挥发性麻醉剂,具有改变了CSF的生产和吸收的作用。如果产量增加,吸收没有变化,颅内CSF的容积增加将导致ICP的增加。表1概述了常用麻醉剂对上述生理变量的影响。

CBF，脑血流量;CMRO2，脑氧利用率;CSF，脑脊液;ICP，颅内压;IPPV，间歇正压通气;SV，自主通气;↑增加;↓减少;?没有效果;？未知/不确定。

a在较低浓度下，CBF降低，在较高浓度下，CBF增加。

b高剂量可能会降低CBF和CMRO2。

c大剂量注射可能导致ICP升高。

吸入麻醉剂

所有氟化物挥发性麻醉剂都会引起CBF剂量依赖性的升高，从而导致CBV和ICP的升高。通过降低由这些药剂引起的CMRO2和CMRGI，CBF在不同程度上被抑制。因此，CBF（以及ICP）的总体变化反映了这两种效应之间的平衡。除氟烷外，其他药物引起CMRO2的减少超过了CBF的增加（图1）。

在麻醉期间，在健康的大脑中，使用挥发性麻醉剂，脑血管反应性可以大部分被保留，因此通过肺的适度过度通气可以降低PaCO2，从而抵消它们的血管舒张作用。但是，如果PaCO2超过正常上限，CBF会出现更快速的增加（即CBF-PaCO2曲线向左移动）。通过增加挥发性麻醉剂的剂量逐渐消除自动调节（图2）。因此，如果在麻醉期间使用高剂量挥发药时发生高血压，则CBF增加，因此ICP增加。相反，如果在这些情况下出现低血压，可能导致严重的脑灌注不足。

尽管现已停止使用，但大多数关于吸入麻醉剂使用氟烷和其他新药对大脑影响的早期研究，往往都是与这种药物进行比较。

氟烷是一种有效的脑血管扩张剂，因此导致CBF，CBV和ICP升高。在脑肿胀的情况下，这种上升被放大了。它还导致MAP的下降，因此这些效应的组合导致脑灌注压显着降低。虽然氟烷确实会产生剂量依赖性的CMR降低，但这种降低程度低于其他挥发性药物。在1％的吸入浓度和2％的清除浓度（原文：abolishedconcentrations）下，出现自动调节障碍。在0.5％的浓度，脑血管反应性保留。它在神经麻醉中的应用已经被其他更具药效学的药物所取代。

与氟烷相比，安氟醚对CBF和ICP的影响较小。然而，在高浓度（2MAC）下，特别是在低碳酸血症时，它会引起脑电图（EEG）上的癫痫活动。在英国，它很少用于神经麻醉。

异氟醚已被广泛用于神经麻醉，因为在1倍MAC浓度时，CBF，自动调节和二氧化碳反应性不受影响。此外，CMRO2显着减少，并且在MAC2时，EEG变为等电位，反映皮质抑制。但是，在较高的浓度时，脑血管舒张程度越大，CMR降低引起的血管收缩作用越明显，最终CBF明显增加。虽然动物研究表明异氟烷具有神经保护特性，但这些尚未在人体中得到证实。该药物导致CSF生长的减少和重吸收的增加。

七氟醚与异氟醚在大脑生理学方面具有相似的作用。即便高达1.5MAC，CBF，CBV，ICP和自动调节的浓度基本上不受影响。在血液中浓度低：气体溶解度有利于更快速的恢复，这使其成为大多数神经麻醉师首选的挥发性麻醉剂。

地氟烷对于神经麻醉具有比异氟醚和七氟醚更不理想的性质。由于其强大的血管舒张特性，它导致CBF的更大增加，并且在低浓度下即可消除自动调节作用。此外，长期给药已被证实可导致ICP显着的升高，可能是由于CSF产量增加。

一氧化二氮是一种有效的脑血管扩张剂，由此导致的CBF增加，会引起ICP临床上显着升高;这种效应在颅内顺应性降低的患者中被放大。过度通气不会抵消CBF的上升。一氧化二氮还会增加CMR，并且当与诸如七氟醚的挥发性药物一起使用时可能干扰血流代谢偶联。由于这些原因，氧化亚氮在神经美学实践中的使用正在减少。

氙具有良好的药代动力学特征，具有快速诱导和出现（原文：emergence），与麻醉持续时间无关。最近的研究表明，由于其N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗作用，其术中和术后可能具有明显的神经保护作用。然而，氙麻醉的成本仍然是一个限制。

静脉用诱导药物

硫喷妥钠通过直接收缩大脑血管和降低CMR（减少55~60％）,以降低CBF，CBV。保留对二氧化碳的自动调节和血管反应。虽然它已在术中和神经重症中用作神经保护剂，但支持其使用的证据并不令人信服。它可引起明显的体循环低血压，因此可降低脑灌注压。

异丙酚与硫喷妥钠的对大脑的影响具有相似的特征。它降低了CBF和CMRO2，因而降低了ICP，特别是与过度换气相结合时。似乎它对CBF的影响是CMRO2减少的结果，而不是对脑血管系统的任何直接影响。高剂量可能导致体循环低血压，导致脑灌注压降低。由于其更有优势的药代动力学特征，它比硫喷妥钠更广泛地用于神经重症单元中的镇静。

虽然异丙酚可引起肌阵挛，但在正常情况下没有证据表明它是致癫痫的。

实际上，它已被广泛用于神经麻醉和治疗难治性癫痫持续状态的全静脉麻醉技术。然而，长期服用后迅速停药可能会导致癫痫发作。

依托咪酯具有与硫喷妥钠和异丙酚类似的特性。然而，其使用与肌阵挛和全身性癫痫发作有关。因此，它保留用于需要维持动脉血压的心血管不稳定患者的麻醉诱导。

氯胺酮（译者：谨慎阅读！）具有不好的大脑特性，很少用于神经美学实践;它导致CBF和ICP的大幅增加以及CMR的增加。先前给予硫喷妥钠和苯并二氮杂卓可以减轻这些变化。保留了对二氧化碳的自动调节和血管反应。然而，氯胺酮是一种会引起癫痫的药物，并且在癫痫和非癫痫患者中使用后已报告癫痫发作。有趣的是，氯胺酮的NMDA受体阻断特性促使该药物作为颅脑损伤模型中可能的神经保护剂而进行研究。已经报道了其在成功用于治疗耐药性癫痫持续状态。

其他麻醉剂

苯二氮卓类

咪达唑仑是研究最多的苯二氮卓类药物，但似乎都具有相似的大脑生理学作用。它们导致CBF，CBV和ICP的轻微下降以及CMR降低。这些效果不如硫喷妥钠和异丙酚。然而，它们仍然是颅脑病变患者有价值的镇静药物，包括癫痫持续状态的患者。

阿片类药物在临床剂量时对CBF，CMRO2，脑自动调节和二氧化碳反应性的影响最小。允许PaCO2增加，由于通气不足，会引起PaCO2增加，CBF，CBV和ICP将会继发于脑血管的舒张而增加。高剂量的芬太尼和瑞芬太尼均可降低CBF。在推注剂量的芬太尼和阿芬太尼后，也有报道ICP增加。这种效应可能是由于脑灌注压降低而引起的脑血管自动调节性血管扩张所致。当这些药剂缓慢给予正常血容量患者时，未见这种效果。在低剂量下，阿片类药物可增加CSF的吸收。

a2肾上腺素能受体激动剂如可乐定和右美托咪定降低了CBF和CMRO2;二氧化碳血管反应性减弱。

神经肌肉阻滞剂

琥珀胆碱可引起ICP快速增加约7mmHg;同时在肌颤时胸腔内压上升。这种影响可以通过用小剂量的非去极化神经肌肉阻滞剂的预处理来清除。ICP的上升不应阻止麻醉师在有指征时使用快速序列诱导。

非去极化肌松药都是高极性分子和不透血脑屏障的。因此它们对大脑的生理没有直接影响。然而，可引起组胺释放的阿曲库铵等药物可间接引起脑血管扩张。阿曲库铵代谢的代谢产物劳丹碱已被证明在动物模型中引起癫痫。然而，这在人类使用的剂量方面与临床无关。在脑自动调节异常的患者中，引起MAP升高的肌松药（例如泮库溴铵）可导致CBF和ICP升高。

硝酸盐

血管扩张药物，如硝酸盐和硝普钠，会损害脑自动调节，增加CBF和CBV，并且预处理会增高ICP。

血管加压药物如去甲肾上腺素和间羟胺会增加脑灌注压，CBF和脑血容量。然而，在自动调节保持完整的情况下，高于自动调节上限的血压升高导致交感神经介导的CBF和ICP降低。

甘露醇具有渗透效应，假设血脑屏障完整，会减少脑组织含水量水，从而减少颅内容积和ICP，具有改善的微循环流和氧输送。它也是一种自由基清除剂。CBF和ICP的短暂增加，特别是在快速输注后，可能是血容量扩张引起的。随着甘露醇颗粒进入脑组织，长期输注可能会导致ICP反弹增加。可能伴随利尿之后的低血容量和电解质紊乱。

高渗盐水是甘露醇的替代品。它还发挥渗透作用，促使水从大脑血管通过血脑屏障回流到循环中;然而，它具有维持体循环容量而没有不希望看到的渗透性利尿作用的优点。

硫酸镁越来越多地用于神经麻醉。其稳定神经元细胞膜的特性可能有助于预防颅内肿瘤或颅内手术患者的癫痫发作。有证据表明，如果蛛网膜下腔出血后患者的血液水平维持在较高的正常水平，则可以获得更好的结局。其机制被认为它的神经保护作用与其对降低会引起脑血管扩张的平滑肌细胞内的Ca2+水平，以及阻止自由基前体有关。

大脑的病理生理学

大脑使用全身氧气供应量的20％，其中大部分氧气被线粒体消耗，在氧化磷酸化过程中产生ATP。尽管CMRO2天然的偏高，但脑组织中的氧储备却不然。由于组织缺氧，氧中断供应1分钟会造成神经元的功能障碍。因此，丧失灌注是许多原因引起急性脑损伤最重要的最终途径。

脑缺氧

即使在接近正常脑灌注的情况下，低氧血症也可能引起脑缺氧，进而导致神经元损伤。在50mmHg（6.6kPa）的PaO2，位于在氧离曲线的下肢的一个点，会促进肺通气，导致PaCO2降低。这又导致脑小动脉血管的收缩，其减少脑血流并加剧脑缺氧。在35mmHg（4.6kPa）的PaO2，神经元组织开始厌氧地呼吸，随后脑乳酸水平升高。如果同时存在低灌注，则在较高水平的PaO2时会发生脑缺氧。

脑缺血，或血流不足可能是不完整或完全的。完全性缺血不仅会因氧输送中断而造成脑缺氧，还会造成新陈代谢废物的蓄积，包括乳酸和二氧化碳。在不全性缺血中，有限的氧气和葡萄糖供应到达脑细胞，这导致厌氧（代谢）而产生乳酸，引起大脑的酸中毒。缺血性脑损伤是中风，蛛网膜下腔出血和创伤性脑损伤（TBI）患者最重要的病理机制。

脑血流量是极其重要的，从正常的50ml/g/min减少到20ml/g/min导致电活动减慢。12-18ml/g/min的CBF导致神经元代谢从有氧代谢转化为无氧代谢，电活动停止。虽然神经元在这个水平上是沉默的，但血流的恢复可以导致再灌注（所谓的缺血性半影）。在10ml/g/min的CBF下发生不可逆的细胞损伤。在细胞损伤的可逆性和不可逆性方面，在这些CBF水平的持续时间是重要的（图3）。未经验证，脑缺血造成一系列生物事件，甚至是导致细胞死亡（图4）。

头部损伤的脑病理生理学

严重的TBI会造成大脑生理学的广泛紊乱，包括CBF，自动调节和脑能量动态的变化。

在受伤后，CBF常常是减少的，导致局部和全脑灌注不足;如果时间延长，则会导致不可逆的缺血性神经元损伤。导致CBF减少的确切机制尚不清楚;然而，最有可能的原因是由于平均动脉压不足以补偿颅内压升高，导致脑灌注压降低（CPP）。这在特别是自身调节紊乱的TBI患者中尤为明显;正常的自动调节曲线倾向于向右移动，因此需要更高的脑灌注压来维持足够的脑血流量。来自TBI临床研究的证据表明，要提供足够的CBF，需要大于60mmHg的CPP，达到这一水平与更好的结局相关。最初的CBF在减少之后，常常会出现一段时间的CBF的增高;然而，自相矛盾的是，这种再灌注之后，由于自由基的产生而造成组织损伤。之后，在TBI的恢复期，CBF可能因脑血管痉挛的存在而受到损害。

在TBI中，当“有限的”颅内容积无法容纳来自颅内血液（血肿），脑脊液（脑积水）和/或实质细胞外液（脑水肿）增多的容积时，ICP通常会急剧上升。急性期颅内压大于25mmHg与较差预后有关。最终，如果不加以控制，过度持续的颅内压会导致幕上脑疝和死亡。

TBI中的能量代谢也发生了变化。健康人群中的正常流量代谢耦合，在超过90％的患者（可能是由于线粒体功能障碍）中出现异常。这导致无氧代谢增加，乳酸产生增加导致大脑的酸中毒，这进一步加剧了由脑缺血引起的细胞损伤。缺血导致高能磷酸盐储存耗尽（ATP），反过来细胞离子泵功能障碍与过量释放的兴奋性氨基酸（谷氨酸和天冬氨酸）一起造成细胞内钠和钙离子的积累，导致神经元/星形细胞肿胀和死亡。细胞内钙的积累触发细胞因子和自由基，一氧化氮和进一步的兴奋性氨基酸释放都会造成促炎症级联反应，最终导致神经元和实质细胞的凋亡。

蛛网膜下腔出血的脑生理学

蛛网膜下腔出血（SAH）通常由脑动脉瘤破裂引起，并且会导致脑自动调节的破坏。通常保留了脑血管对PaCO2反应性。此外，SAH通常与脑积水有关，后者会使ICP升高。因此，一般情况下，患者需要高于正常的MAP来提供足够的脑灌注压。然而，危险在于，通过增加MAP，动脉瘤再出血的风险增加。因此,通过线圈栓塞或手术夹闭尽早治疗脑动脉瘤越来越普遍,以便安全维持适当的CPP。

蛛网膜下腔出血的脑灌注也可能受到脑动脉血管痉挛的影响。它在70％血管造影的患者中被发现，而在30-40％患者中出现临床症状。蛛网膜下腔出血后发生率峰值为7-10天，其表现与出血严重程度相关。血管痉挛的机制是多因素的，但最初的动脉平滑壁收缩似乎是由脑血管周围存在氧合血红蛋白引起的。持续收缩似乎由于自由基生成，血管壁中的脂质过氧化和磷脂酶活化引起内皮素-1的释放造成的。目前对动脉血管痉挛的治疗包括高血压、血管加压/强心药疗法（译者：谨慎！），目标是收缩压为mmHg或MAP为mmHg，并伴有正常血容量的液体平衡。血液稀释被认为没有益处的，现在推荐的血红蛋白目标是8到10g/dl。脑选择性钙通道阻断药物尼莫地平的预防性给药与改善结局有关。

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