结核性脑膜炎治疗新策略的研究进展

本文原载于《中华临床感染病杂志》年第5期

结核性脑膜炎(Tuberculousmeningitis，TBM)是由结核分枝杆菌引起的脑膜非化脓性炎症，是结核分枝杆菌感染最严重的类型。TBM虽然仅占结核分枝杆菌感染的1%左右，但病死率和远期致残率都很高[1,2]。由于目前抗结核药物在脑脊液中的相关资料尚不充足，既往的TBM治疗方案在药物的种类或剂量上基本参考肺结核的治疗方案，但未取得令人满意的治疗效果。鉴于中枢神经系统感染的特殊性，探索更适用于TBM的治疗新方案具有重要意义。本文基于最新的循证医学证据，对近年来TBM治疗新策略进行综述。

1　基于抗结核药物脑脊液药代动力学特点选择药物

无论是早期应用链霉素进行鞘内注射，还是将血脑屏障通透能力强的异烟肼作为首选药物，保证有效的脑脊液药物浓度一直是选用抗结核药的主要标准之一。表1列举了主要的一线及二线抗结核药物的血脑屏障通透能力。目前的一线用药中，异烟肼和吡嗪酰胺通透比例很高，可达90%以上，喹诺酮类药物脑脊液通透性也相对较好，利福平、乙胺丁醇和链霉素血脑屏障通透性并不理想，但在急性期血脑屏障因炎症导致通透性增加，因此这些药物仍可作为强化期抗结核药物的选择。考虑到抗结核药物不同的血脑屏障通透特性，提高药物剂量或联合血脑屏障通透性较好的药物成为目前国际上基于药代动力学特点而提出的治疗新策略。

药代动力学研究是TBM治疗方案创新的基础，近期几项大样本的TBM临床试验也将目标药物药代动力学与疗效的关系作为研究的一部分，为临床试验结果的分析提供理论依据。但就目前较为有限的TBM药代动力学研究数据而言，脑脊液药物浓度与治疗效果之间的关系并不确切。例如提高莫西沙星剂量虽然可以增高脑脊液药物浓度，但对患者生存率没有明显改善[3,4]。Thwaites等[5]的研究发现环丙沙星、左氧氟沙星、加替沙星的脑脊液浓度与患者病死率的关系呈一"U形"曲线，即脑脊液药物浓度较低和较高时，患者的病死率均上升，在药物浓度中等时患者的病死率最低。高药物浓度下患者病死率较高的原因，可能是药物通透性提高时血脑屏障破坏程度更重，病情更为严重。但类似的"U形"曲线在其他研究中并未出现[4]。目前仅在Ruslami等[6]的高剂量利福平研究中证实，与死亡患者相比，生存患者脑脊液利福平浓度更高。

综上所述，虽然TBM患者中抗结核药物药代动力学数据仍比较缺乏，不同研究之间也尚未得出较为一致的结论，但随着研究的深入，药代动力学有望在TBM治疗中发挥更大的作用。

2　增加利福平剂量提高结核性脑膜炎疗效

由于血脑屏障的存在，一线抗结核药物利福平在目前指南推荐剂量下常不能达到有效的脑脊液浓度，因此增加利福平的剂量被寄予厚望。Heemskerk等[8]在越南开展的一项多中心、随机双盲对照研究显示：在标准治疗方案(3HRZE/6HR)基础上提高利福平剂量并且联合左氧氟沙星并不能提高成人TBM患者的生存率。该研究纳入2个临床中心例符合临床诊断标准的TBM患者，入选者被随机分入标准治疗组和强化治疗组。标准治疗组接受9个月的口服标准治疗方案，其中利福平剂量为10mg·kg－1·d－1；强化治疗组治疗前8周将利福平剂量增加至15mg·kg－1·d－1；同时联合20mg·kg－1·d－1的左氧氟沙星。经过9个月的随访，强化治疗组和标准治疗组分别有和例患者死亡，总体生存率、致残率及导致治疗中断的不良反应比例没有显著差异。这一结果与Ruslami等[6]静脉注射高剂量利福平联合莫西沙星的开放性II期临床试验研究结果完全不同。该研究纳入60例印尼临床诊断为TBM患者，最初14d采用利福平联合莫西沙星联合治疗，剂量分别为口服标准剂量利福平(mg/d，相当于10mg·kg－1·d－1)或静脉滴注利福平(mg/d)，以及口服莫西沙星mg/d、mg/d、乙胺丁醇mg/d。相比于口服利福平mg/d的患者，静脉滴注利福平mg/d的患者其脑脊液利福平浓度及6个月生存率均显著提高，且不良反应没有明显增加。造成这两项高剂量利福平治疗TBM的结果差异的原因可能有以下两点。首先，口服15mg·kg－1·d－1的利福平可能不够。虽然目前没有公布药代动力学数据，但根据目前发布的临床研究资料，口服利福平mg/d(相当于20mg·kg－1·d－1)仍不能达到静脉滴注mg/d的血药浓度或脑脊液药物水平[9]。其次，两个研究患者病情严重程度不同。越南研究中，病情更重的MRCII期和III期患者占61.1%，而印尼研究中MRCII期和III期患者占93%。因此重症患者可能在高剂量利福平治疗中有更多的获益。

关于增加利福平剂量后患者的安全性，目前已注册的临床试验中，利福平的最大剂量可达到mg/d(相当于30mg·kg－1·d－1)。虽然关于肺结核的临床试验显示，利福平35mg·kg－1·d－1并没有明显增加药物不良反应[10]，但考虑到亚洲人似乎更容易出现药物性肝损伤[11]，对此应特别警惕。此外，药代动力学研究显示，在TBM治疗中利福平脑脊液的浓度与血药浓度呈正相关[4]，而当口服利福平剂量在(10～35)mg·kg－1·d－1时，利福平血药浓度增加的幅度远大于利福平剂量增加的程度[10]，提示在一定范围内提高利福平的口服剂量对提升脑脊液利福平浓度可能起到事半功倍的效果。

综上所述，高剂量利福平研究的主要循证医学证据结论尚不一致，说明在TBM的治疗中，利福平的剂量仍值得进一步探索。

3　联合血脑屏障通透性较好的药物提高结核性脑膜炎疗效

3.1　联合喹诺酮类药物提高结核性脑膜炎疗效

喹诺酮类药物作为耐药结核的二线用药，具有良好的血脑屏障通透性，是TBM治疗联合方案中的可选药物。体外实验中，莫西沙星杀灭结核菌的能力是喹诺酮药物中最强的[12]。在药物通透性方面，相较于环丙沙星和加替沙星，左氧氟沙星血脑屏障通透性最佳[5]。上文提到的越南研究[8]和印尼研究[6]除增加利福平剂量，也分别联合了莫西沙星和左氧氟沙星，但均未显示出对生存率有明显影响。原因一方面是喹诺酮药物浓度可能受到其他抗结核药物影响，印尼研究中与利福平联合使用会使莫西沙星血药浓度下降30%[13]。另一方面，喹诺酮类药物的疗效可能与病情严重程度有关。Thwaites等[5]在标准TBM治疗中分别加入环丙沙星mg，1次/12h，左氧氟沙星mg，1次/12h，加替沙星mg，1次/12h，研究喹诺酮药物血液和脑脊液药代动力学及9个月时的治疗效果，结果显示总体上早期应用氟喹诺酮药物能改善TBM患者预后，但需要尽早使用，尤其是在出现意识障碍之前。而越南研究及印尼研究中病情较重的MRCII期和III期患者均占60%以上，疾病晚期应用喹诺酮类药物可能对预后改善不明显。Kalita等[14]的单中心开放性随机对照研究以标准治疗为对照组，左氧氟沙星(10mg·kg－1·d－1)替代标准方案中的利福平为新方案组，两组6个月的病死率分别为38.3%和21.7%，但差异并无统计学意义；远期功能恢复两组相当。在安全性方面，该研究显示左氧氟沙星组不良反应停药比例更高，但在越南研究和印尼研究分别应用左氧氟沙星(20mg·kg－1·d－1)和莫西沙星(mg/d)的情况下不良反应较对照组差异均无统计学意义。此外，在具体的喹诺酮药物选择上，目前尚没有明确的推荐。综上所述，在TBM患者中联合喹诺酮类药物具体的种类、剂量以及适合的人群都有待进一步研究。

3.2　早期加用利奈唑胺提高重症TBM疗效

利奈唑胺于年被批准用于治疗革兰阳性菌感染，其抗结核作用在耐多药结核的治疗中已经得到肯定[15]，并成为泛耐药结核的用药之一。将利奈唑胺应用于TBM治疗的新策略已有回顾性队列研究的证据支持。该研究[16]分析了中国33例MRCⅡ期或Ⅲ期的TBM患者，17例接受标准治疗，16例在标准治疗基础上加用4周利奈唑胺(mg/d)。结果显示，治疗4周时联合利奈唑胺的患者格拉斯哥评分、体温、脑脊液糖/血糖比值、脑脊液白细胞计数均显著好转，且在治疗2周时就有较高比例患者意识状况恢复正常，提示短期应用利奈唑胺能使重症TBM患者获益。

在使用利奈唑胺的过程中应







































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