氯氮平的疗效与副作用机制澎湃在线

原创师建国心声经典

目录

1、历史回顾

2、氯氮平的作用机制

3、氯氮平的应用

4、氯氮平与其他药物之间的相互作用

5、氯氮平主要不良反应的应对策略

6、氯氮平治疗难治性精神分裂症的策略

7、氯氮平如何治疗精神分裂症的阴性症状？

8、氯氮平有助于治疗双相障碍

9、氯氮平有助于治疗多巴胺超敏性精神病

10、如何合理应用氯氮平？

11、氯氮平口腔崩解片与氯氮平普通片的区别？

12、如何让氯氮平治疗更有效？

13、氯氮平都治不好：如何应对？

5、氯氮平主要不良反应的应对策略

（2）便秘与肠梗阻

①诊断标准

氯氮平可使肠蠕动受到不同程度的损害，表现为便秘、肠梗阻、粪便嵌塞和麻痹性肠梗阻。肠梗阻是一种从便秘到肠梗阻的胃肠功能低下的表现。使用氯氮平者的结肠中位传输时间为正常值或使用其他抗精神病药者的4倍以上；患者右结肠、左结肠、直肠乙状部的传输时间均显著减慢，提示泛结肠病变。

氯氮平所致胃肠动力低下（CIGH）绝不仅仅是便秘那样简单；事实上，其死亡率至少为中性粒细胞缺乏的3倍。CIGH十分常见，轻则表现为吞咽困难、消化不良、胃食管返流、胃轻瘫、慢性便秘，影响生活质量；重则引发肠梗阻，严重者可致命。

功能性便秘的罗马诊断标准：

?必须满足以下2条或多条:

a.排便费力(至少每4次排便中有1次)。

b.排便为块状或硬便(至少每4次排便中有1次)。

c.有排便不尽感(至少每4次排便中有1次)。

d.有肛门直肠梗阻和(或)阻塞感(至少每4次排便中有1次)。

e.需要用手操作(如手指辅助排便、盆底支撑排便)以促进排便(至每4次排便中有1次)。

f.排便少于每周3次。

?不用缓泻药几乎没有松散大便。

?诊断IBS的条件不充分。诊断前症状出现至少6个月,近3个月满足以上标准。

便秘的诊断标准：

?粪便干结；

?排便困难或排不尽感；

?在不用通便药物时完全排空粪便的次数明显减少。

如果上述3项同时具备了2项，就可以判断为症状性便秘。

肠梗阻的警告信号：

?每周排便少于3次；

?大便硬或干；

?通气困难；

?中度至重度腹痛，持续1小时；

?恶心、呕吐；

?腹胀或腹部肿胀；

?血性腹泻。

完全性肠梗阻或肠梗阻，是一种医疗急症，需要转诊到急诊科。如果不及时治疗，肠梗阻会发展为肠缺血、穿孔、腹膜炎、败血症和死亡。

②机制

氯氮平的肠道神经系统效应有关。卡巴胆碱可逆转这一效应，5-HT也可在一定程度上改善上述现象，提示抗胆碱能及抗5-HT能效应均与CIGH有关。

氯氮平的抗胆碱作用使肠蠕动减慢，分泌减少，导致便秘。“抗胆碱能作用”是指能阻挡M胆碱受体的作用，可以有效的抑制腺体的分泌，也能散大瞳孔，对于加快心率也是有很好的作用。

“M”胆碱是一种毒蕈碱，主要是导致机体“M”样反应（副交感神经兴奋效应）：

a.心血管功能抑制；

b.平滑肌收缩，增加收缩频率、收缩幅度和张力；

c.瞳孔括约肌和睫状肌收缩，瞳孔缩小，调节于近视；

d.促进唾液腺、汗腺、泪腺和消化道等腺体的分泌。

抗胆碱作用的毒性：氯氮平具有较强的抗胆碱作用，闭角型青光眼、前列腺肥大患者要慎用。

③研究结果

一项纳入32项研究、名患者的Meta分析：31.2%存在胃肠动力低下（GIH）。

一项研究中，53名使用氯氮平的住院患者中有60%存在GIH；这些存在GIH的患者中，12%需要反复使用灌肠剂以缓解便秘，还有一例死亡个案：一名29岁男性在氯氮平单药治疗36天后死亡，死因为横结肠梗阻。年新西兰药物安全性数据显示：死于中粒缺1人、便秘4人。

一项纳入名患者的研究显示，36.3%的GIH发生于开始氯氮平治疗后的4个月内，50%发生在1年内。另一方面（丹麦），短期内（＜1年）发生者占52.7%，中短期内（＜5年）发生者占21.8%，长期（＞5年）使用后发生者占25.5%。总之，使用氯氮平与发生胃肠道梗阻之间并无明确的时间节点关系。

研究显示，出现这些严重后果的患者中，有68.4%在抗精神病药的基础上使用了抗胆碱药。丹麦注册研究中，联用抗胆碱能药物者发生致死性肠梗阻的风险为未用药者的5.88倍。总之，联用抗胆碱药可显著升高缺血性结肠炎及胃肠道坏死的风险。接受氯氮平治疗的患者中，有80%的人有肠蠕动缓慢的迹象，在年1月，FDA加强了对这一问题的警告，该不良反应的致死率为15%-28%，而严重的中性粒细胞减少症的致死率是2%-4%。

一项随机安慰剂对照研究显示，用于控制体重的药物奥利司他可使氯氮平所致便秘患者的数量减少50%。

针对氯氮平使用者便秘的漏诊率高达77%，选择的方法有：

首先，针对所有使用氯氮平的患者预防性使用通便药物。利弊：尽管60%-80%GIH；效果明显，成本无升高。聚乙二醇，住院，严重便秘的比例从9.9%下降至3.3%。通便GIH发生率从86%下降至50%，严重从64%下降至21%。

其次，仅针对明确诊断为便秘的患者使用通便药物。诊断便秘需要花费时间，且容易漏诊；如上所述，仅凭患者个人报告是不够的，对低动力的预测效力并不理想。为了及时诊断及识别医务人员需要主动询问（患者不主动报告），医生需要有询问患者，是否存在满足罗马III标准中功能性便秘诊断标准的症状，如排便频率低等。只要患者正在使用氯氮平，即应全程加以