大白课罕见病没关系，你并不孤单活着

脊髓性肌肉萎缩症(spinalmuscularatrophy，SMA)脊髓性肌萎缩症因脊髓前角细胞和脑干运动核退变致使神经根和肌肉萎缩，是发生在婴幼儿的一组较为常见的神经源性肌肉疾病（ICD-10-G）。SMA为常染色体隐性遗传，由5号染色体长臂（5q13.1）上的运动神经原存活基因（survivalmotorneuron,SMN1）突变所致，90%以上的SMA患者存在SMN1基因外显子7的纯合缺失，在这个区域还存在与SMN1同源性非常高的假基因SMN2，测试敏感性高达95％，特异性近％。其发病率为4～10/,，也有的据估计是1/6~1/00.人群携带者的频率估计约为1/40～1/60。

从流行病学上来说，在西方，SMA是仅次于囊性纤维化的第二个常染色体隐性遗传病。

SMA主要临床特征为躯干和肢体近端肌肉无力和肌张力降低，受累肌肉逐渐发生萎缩。肌无力呈对称性,下肢明显重于上肢,近端重于远端，深腱反射缺失或减弱，但是灵敏度保留。咽部、颈部、躯干的肌肉同样受累，患儿表现为肢体绵软，不能抬头。心肌、平滑肌极少累及。但是在过去的几年中已经有越来越多的证据表明在某些情况下，严重的SMA0-I型（一般携带副本SMN2）可能有心脏缺陷，主要是心房和心室间隔缺损，可能产生心律失常和猝死。随着病情进展，球麻痹越来越明显，舌肌萎缩和震颤也突出，吸吮吞咽困难。吸入性肺炎是发病和死亡的一个重要原因。腱反射减弱到消失。面部肌肉不受累，婴儿表情正常。浅感觉正常，无智能和括约肌障碍。

临床上SMA分5种类型：

SMA0，为先天型，有严重的关节挛缩、面瘫和呼吸衰竭；常常会出现自发性骨折和极其瘦弱。

SMAI型，6个月前发病，有时也将0和1归为一个型。这两个型占所有患者人数的50%。如果没有治疗一般生存期不会超过2年。

SMAII型，6至18个月发病；有一些能坐，部分能站，但是大多不能行走。深腱反射消失、上肢细震颤、关节挛缩和脊柱后侧凸都是常见的症状，咀嚼肌也会受累。有时会产生呼吸衰竭需要机械通气。

SMAIII型，18个月后儿童期发病；也被称为KugelbergWelander病，有很强的临床异质性，通常能发育，但是婴儿期近端肌肉通常会出问题。童年时很多患者就需要轮椅来代步了，但是还是有很多患者能行走，只是有轻微无力。能够行走到多大是分型判断的依据之一。但是一旦卧床不起，肥胖和骨质疏松就会成为问题。

SMAIV型，成人型。虽然有这么多表现和类型，但是问题都出在同一个基因上。说明不同的基因差错会出现不同的表现。

SMAI型在出生后2～3个月出现症状，婴儿会突然丧失肢体运动能力，发病急，进展快。常见表现为双腿关节屈曲，两腿外展，膝关节屈曲如蛙腿状。重者哭声小，吞咽因难，因肋间肌麻痹而呈腹式呼吸。一般在出生时就表现为严重的肌张力低的婴儿，极少生存超过一年。

而6个月后出现肌无力的婴儿，进展较为缓慢，有些甚至可以有暂时性的好转。本病预后不佳，56%患者起病后一年内死亡，80%在4岁内死亡，多数死于肺部感染。发病年龄愈小，病情发展愈快者，其预后愈差。

根据患者典型的临床症状和肌电图神经源性损害还有大脑核磁共振，可以进行临床诊断。如果孩子身体很软力量很弱而且智力和注意力正常，就要高度怀疑了。其他的临床特征包括：控制头部能力差，哭声弱，咳嗽，吞咽和喂养困难，腹式呼吸。

肌肉活检可以发现问题，但是很多疾病会产生干扰，如先天性强直性肌营养不良，先天性肌无力综合征，代谢肌病，先天性神经元和外周神经病（先天性hypomyelinating神经病），以及非神经肌肉的条件，包括如遗传综合征，普拉德Willi综合征，急性缺血缺氧性脑病，新生儿败血症和运动障碍或代谢条件。

一些临床症状可能提示诊断，包括关节挛缩，近端而不是远端，早期呼吸无力，膈肌麻痹，脑桥小脑变性。基因诊断可以确诊。

CK可能不会升高。也不会有其他的神经肌肉疾病。其它运动神经元疾病，如脊髓性肌萎缩症呼吸窘迫（SMARD1），X-与脊髓性肌萎缩症，远端SMA和少年肌萎缩性脊髓侧索硬化症都有可能干扰诊断。

有SMA患者生育史的夫妇，再次生育时有25%的生育患儿的风险，应通过SMN1基因缺失检测进行产前诊断。即便是没有生育过的人在面临生育时也应该进行遗传检测，因为有一些高危因素会导致新突变的产生。怀孕第11周和第13周可以进行绒毛膜检测。

新生儿筛查就更重要了。婴幼儿期是治疗的关键窗口期。

在后期多学科的介入是必须的，包括肺，胃肠病学/营养，骨科护理。

肺病是致死的一个极为重要的因素，肺部基本护理方法与假肥大性肌营养不良相同，见本人的上一个帖子。X连锁——假肥大性肌营养不良（Duchennemusculardystrophy,DMD）但是应该尽量避免气管切开。

有两个几乎相同的SMN基因。一个是5q13：1染色体上存在的靠近端粒的SMN1基因，这是脊髓性肌萎缩症确定基因，另一个是靠近着丝粒的SMN2基因。

SMN2基因的编码序列的不同之处在于它把SMN1中位的C替换成了T，这不会改变氨基酸的序列，但会导致外显子7的选择性剪切出现问题。SMN2的转录产物是一个比正常略短的序列（SMN-fl），mRNA中有时直接就没有外显子7(10%to50%,SMN-del7)。

这就产生了一个不完整和不稳定的蛋白质。

约95%的患者拥有一对纯合的有问题的SMN1，问题通常是碱基缺失、重复或者SMN1也变成了SMN2。大多3%的患者是杂合子，虽然有一个正常的SMN1，但是依然会出现微小的突变。大多数患者有2-4个SMN2，至少1个。SMN1出问题代表发病，但是严重程度与SMN2数量有关系。SMN2越多，病症越轻。

运动神经元表达SMN基因特别多。在细胞核内，SMN蛋白质集中在相关联的点状结构：线圈（卡哈尔）机构，名为“宝石”（双子盘绕机构）。

1、SMN蛋白质可以参与核糖体小亚基的组装以及snRNP的生成。（1）SMN蛋白可能在运动神经元细胞内发挥关键独特的功能。（2）SMN蛋白可能与β-肌动蛋白以及突触和轴突神经传导有关。

给予神经营养因子、神经保护剂，有规则的锻炼和依赖辅助器械的功能锻炼，可以提高患者运动神经的生存能力。

1、药物疗法：有文献报道，酪氨酸钠、丙戊酸、丁酸苯酯、羟基脲和SAHA可以改善SMA的临床症状。前4种药物国外已进入I期临床试验，有望对SMA患者进行治疗。

利鲁唑、沙丁胺醇、反义寡核苷酸、喹唑啉衍生物、氨基糖甙类抗生素、组蛋白去乙酰化酶（HDAC）、鼠曲古抑菌素A，丁酸钠和丙戊酸抑制剂都在研究中。

2、基因治疗：目前的方法也是使用腺病毒载体AAV。实验还限于小鼠，有的实验已经进行到了食蟹猕猴。目前来看效果在实验动物婴儿期显著，但是一旦超过一定年龄就不再起效，这提示了窗口期的重要性。且发现鞘内注射比全身注射AAV更有效。

3、干细胞治疗：目前唯一在实施的是脊髓干细胞和间充质干细胞移植，但是效果不明。神经干细胞目前能确定在小鼠身上起效，但是来源是个问题。未来iPS细胞将是重要的一步。

参考文献：

[1]中华慈善总会罕见病救助办公室，世界卫生组织遗传病社区控制合作中心，中国健康教育中心罕见性遗传病知识手册，.1[2]DLAmicoA,MercuriE,TizianoFD,etal.Spinalmuscularatrophy[J]..[3]图片来自网络[4]以及你不孤单_《活着》

如果你不幸得了罕见病，没关系，你并不孤单。活着，是最大的勇气。加油！

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